Baz覺 uzmanlar ketamini, depresyonun biyolojik nedenlerini 癟繹zmek ve belki bir g羹n iyiletirmek i癟in bir ara癟 olarak g繹r羹yor.
Neredeyse t羹m antidepresanlar, 1950’lerde ortaya 癟覺kan monoamin depresyon hipotezi ad覺 verilen hipotezle uyumlu 癟al覺覺r. Hipotez, depresyonun beyindeki serotonin, dopamin ve noradrenalini i癟eren monoamin n繹rotransmiterler ad覺 verilen d羹羹k seviyeli kimyasal habercilerden kaynakland覺覺n覺 繹ne s羹r羹yor. Fikir basit: Beyindeki bu n繹rotransmiterlerin seviyelerini art覺r覺n ve depresyonu tersine 癟evirin.
Bunu yapmak i癟in re癟ete edilen ila癟lar, se癟ici serotonin geri al覺m inhibit繹rleri (SSRI’lar), serotonin-norepinefrin geri al覺m inhibit繹rleri (SNRI’ler) ve eski trisiklik antidepresanlar (TCA’lar) ve monoamin oksidaz inhibit繹rleri (MAOI’ler) dahil olmak 羹zere birka癟 kategoriye ayr覺l覺r. Hepsi bir veya daha fazla monoamin n繹rotransmiterini etkiler. Bu ila癟lar, monoaminlerin sinaptik yar覺kta – n繹ronlar aras覺ndaki bolukta – daha uzun s羹re kalmas覺na neden olur ve depresyon tedavisindeki baar覺lar覺n覺n, beynin ad覺 verilen bir b繹l羹m羹nde yeni n繹ronlar覺n domas覺 gibi 癟eitli etkilerle ilikili olduu d羹羹n羹lmektedir. hipokampus (繹renme, haf覺za ve duygudan sorumlu bir alan) ve beyin kaynakl覺 n繹rotrofik fakt繹r gibi artan protein 羹retimi (BDNF), sinir balant覺lar覺 kurduu bilinen. Bu ilemler zaman al覺r ve tipik olarak antidepresanlarla ilikili gecikmeyi a癟覺klayabilir. Depresyon belirtilerini hafifletmek haftalar ila aylar s羹rebilir.
Sorun u ki, bu ila癟lar sadece insanlar覺n yakla覺k yar覺s覺 i癟in 癟al覺覺yor.
Neuron dergisinde yay覺nlanan bir 2019 incelemesi , bu n繹rotransmiterler ve son birka癟 on y覺ldaki depresyondaki rollerine dar bir ekilde odaklanarak, bilim insanlar覺n覺n depresyonun dier n繹robiyolojik nedenlerini ve dolay覺s覺yla potansiyel yeni tedavileri belirleme f覺rsatlar覺n覺 ka癟覺rd覺klar覺n覺 savunuyor. Yazarlar, beyindeki monoamin n繹rotransmiterlerinin 繹tesinde deiikliklerin depresyonla ilgili olduuna dair uzun s羹redir ipu癟lar覺 olduunu s繹yl羹yorlar. rnein, artan BDNF, monoamin yollar覺n覺n d覺覺ndaki sinyallerden kaynaklanabilir. Asl覺nda, antidepresanlar bu b羹y羹me fakt繹r羹n羹 art覺rabilirken, depresyonu hafifletmek i癟in gereken b羹y羹k deiimin aksine (elektrokonv羹lsif terapi gibi dier tedavilerle baar覺labilir) muhtemelen daha ince bir deiikliktir.
Tipik antidepresanlar覺n 癟ou insan i癟in baar覺s覺z olmas覺 a覺rt覺c覺 deil. Yayg覺n antidepresanlar覺n etkinlii 羹zerine en 癟ok al覺nt覺 yap覺lan ve en b羹y羹k 癟al覺malardan biri olan STAR * D 癟al覺mas覺, birka癟 farkl覺 antidepresanla tedavi edilen insanlar覺n yar覺s覺ndan fazlas覺n覺n hala kal覺c覺 semptomlara sahip olduunu g繹sterdi. Ve bunlar覺n b羹y羹k bir k覺sm覺 n羹ks etti; North Carolina niversitesi T覺p Fak羹ltesi psikiyatri b繹l羹m羹nde do癟ent olan Robert McClure, bu antidepresan ila癟lar覺n d羹羹nd羹羹m羹z kadar iyi sonu癟 vermediini a癟覺k bir ekilde s繹yl羹yor.
Bu ila癟lar ABD G覺da ve 襤la癟 Dairesi (FDA) taraf覺ndan onayland覺覺nda, etkinlik g繹steren verilere dayand覺klar覺n覺 s繹yl羹yor. Ancak bu 癟al覺malar tekrarlan覺p daha bilimsel bir ekilde yap覺ld覺覺nda ve FDA’n覺n onaylad覺覺 tedaviyi denemek ve yapt覺rmak i癟in g羹ndemi olan bir ila癟 irketi balam覺nda deil, bu tedavilerin bizim kadar etkili olmad覺覺n覺 kefettik. olduklar覺n覺 sand覺lar. “
Monoamin hipotezinin 繹tesinde
Monoamin n繹rotransmiterlerini hedef alan geleneksel ila癟lar覺n 繹tesinde depresyon tedavileri ketamin ve psikedelikleri i癟erir. Ketamin, hal羹sinasyon ve dissosiyatif etkilere neden olabilmesine ramen, teknik olarak bir psychedelic deil, anesteziktir. Brooklyn Minds’覺n CEO’su ve kurucular覺ndan biri olan psikiyatrist MD Carlene MacMillan’a g繹re beyni etkileme ekillerinde de 繹rt羹me olabilir .
Ketamin gibi ila癟lar n繹roplastisiteyi, n繹ronlar aras覺ndaki balant覺lar覺n yeniden olumas覺n覺 ve g羹癟lenmesini ve beynin kendini yeniden balama eklini h覺zla tetikleyebilir. Ve beynin varsay覺lan mod a覺n覺 (DMN), i癟 g繹zlem ve zihin gezintisi ile ilikili olduu d羹羹n羹len alanlar覺 bast覺r覺yorlar. MacMillan, bu balant覺 noktas覺 susturulduunda, “beynin daha bilin癟li, duygusal ve ilkel k覺s覺mlar覺 deneyim s覺ras覺nda merkez sahneyi alabilir” diyor. “Yeni balant覺lar覺n ve perspektifte deiikliklerin meydana geldiini bu alanda g繹r羹yoruz.”
Psychedelics hakk覺nda alternatif bir d羹羹nme ekli, Michael Pollan’覺n How to Change Your Mind adl覺 kitab覺nda anlat覺lm覺t覺r. Burada beyin, k覺zak yollar覺yla kapl覺 karl覺 bir tepeye benzetiliyor. Bu benzetmede, k覺zaklar d羹羹ncelerdir. Zamanla, baz覺 k覺zak yollar覺 iyice y覺pran覺r ve baka bir yoldan gitmeyi zorlat覺r覺r. Bu derin oluklar, DMN’den ge癟en en 癟ok gezilen sinir yollar覺n覺 belirtir. Psychedelics, 繹nceki oluklar覺 silerek taze bir kar tabakas覺 gibi davran覺r. Bu, yeni y繹nlerde seyahat etmeye (veya d羹羹ncelere) ve yeni yollar覺n yarat覺lmas覺na izin verir.
Oyun deitirici
Ketamin yeni bir ila癟 deildir. 1960’larda gelitirilen, Vietnam sava覺 s覺ras覺nda anestezik olarak h覺zla yayg覺nlat覺. Ameliyat s覺ras覺nda ketamin uygulayabilirsiniz ve insanlar neler olup bittiinden tamamen habersiz olurlar. Ve bu temelde serebral korteksi kapatarak yap覺l覺r diyor McClure.
Ancak bilim adamlar覺, ilac覺n ayn覺 zamanda etkili bir antidepresan olup olamayaca覺n覺 birka癟 on y覺l sonra merak ettiler. Monoaminleri hedef alan ila癟lar覺n aksine ketamin, glutamat ad覺 verilen farkl覺 bir n繹rotransmiter t羹r羹 arac覺l覺覺yla 癟al覺覺r. Glutamat覺 tan覺yan ve ondan etkilenen n繹ronlar 羹zerindeki spesifik proteinler, N-Metil-d-aspartat (NMDA) resept繹r羹n羹 i癟erir. Bu NMDA resept繹r羹n羹n aktivitesini k繹relten ketamin gibi ajanlar, kemirgenlerin stres tepkilerini iyiletiriyor gibiydi . Daha sonra Yale niversitesi’ndeki arat覺rmac覺lar, ketaminin insanlarda maj繹r depresyon semptomlar覺n覺 bast覺rd覺覺n覺 buldu . 2006 y覺l覺nda ketamin kefedildi ayn覺s覺n覺 tedaviye diren癟li depresyonu olanlar i癟in yapmak i癟in, zaten (ve baar覺s覺z) alt覺dan fazla antidepresan denemi olan kiiler. Ayr覺ca intihar d羹羹ncesini susturmada da etkiliydi .
McClure, “Bu b羹y羹k bir oyun deitiriciydi” diyor. “Uzun y覺llard覺r depresyon i癟in yeni farmakolojik ajan olmam覺t覺.”
Ketamine de daha h覺zl覺 癟al覺t覺. McClure, “Serotonerjik bir ajan gibi oral antidepresan alm覺 olan herkes, ie yaramas覺n覺n alt覺 hafta alaca覺n覺 biliyor” diyor. “Oysa ketamin kullan覺rsan覺z insanlar 24-48 saat i癟inde iyileme yaayabilir.”
Ancak ketamin yeni olmad覺覺 ve dolay覺s覺yla patentlenebilir ve paraya d繹n羹t羹r羹lebilir olduu i癟in, ila癟 irketleri ketaminin NMDA resept繹r羹n羹 bloke etmesini taklit eden baka ila癟lar gelitirmek i癟in 癟abalad覺lar. 2019’da burun spreyi esketamin veya Spravato , FDA taraf覺ndan onayland覺.
MacMillan, “Yan覺t oranlar覺 deiiklik g繹sterir, ancak genellikle ketamin [intraven繹z] inf羹zyonlar覺 alan kiiler i癟in% 50 ila 80 aras覺ndad覺r,” Geleneksel antidepresanlarla kar覺lat覺r覺ld覺覺nda, Spravato daha iyi 癟al覺覺r . “Bir ayl覺k burun i癟i tedavilerden sonra esketamin i癟in genel bir yan覺t oran覺 aral覺覺% 53-69’dur.”
McClure, b羹y羹k bir kafa kafaya kar覺lat覺rma denemeleri olmad覺覺na dikkat 癟ekiyor, bu y羹zden birinin daha iyi 癟al覺覺p 癟al覺mad覺覺n覺 s繹ylemek zor. 襤ntraven繹z ketamin hala “deneysel” kabul edildiinden, nazal spreyin sigorta irketleri taraf覺ndan kar覺lanmas覺 daha olas覺 olmas覺na ramen, intraven繹z dozlaman覺n hastaya g繹re uyarlanmas覺 daha kolayd覺r.
Tedavi deil, alet
Baz覺 uzmanlar ketamini, depresyonun biyolojik nedenlerini 癟繹zmek ve belki bir g羹n iyiletirmek i癟in bir ara癟 olarak g繹r羹yorlar. Psikiyatri Do癟enti ve Asker簾 Travma Sonras覺 Stres Sendromu N繹ropsikiyatrisi Bakan覺 Dr. ve Baylor T覺p Fak羹ltesi’nde davran覺 bilimleri.
Ketaminin beyne yapt覺覺 tam olarak arat覺r覺lmaktad覺r. Ancak 癟ou bilim insan覺, beyindeki en bol n繹rotransmiter olan glutamat ve depresyonla ilgili b繹lgelerdeki n繹ronlar aras覺ndaki balant覺lar覺n g羹癟lendirilmesi ile ilgili olduu konusunda hemfikir. MacMillan ketamini bir bah癟eyi g羹brelemek olarak d羹羹nmeyi sever. Ketamin, beynin depresyonda yetersiz aktif olan 繹n k覺sm覺ndaki n繹rotransmiter glutamat覺n aktivitesini 癟ok h覺zl覺 bir ekilde artt覺r覺r. Bu, o b繹lgedeki n繹ronlar aras覺nda yeni balant覺lar覺n olumas覺na ve eskilerinin yeniden b羹y羹mesine neden olur. “
Depresyonun neden olduu sinaptik kay覺p, ketaminin en az覺ndan ge癟ici olarak geri y羹kleyebilecei baz覺 beyin alar覺n覺 bozabilir.
Vanderbilt niversitesi’nde farmakoloji profes繹r羹 ve Vanderbilt Beyin Enstit羹s羹 direkt繹r羹 Lisa Monteggia ve laboratuvar覺 ketamin NMDA resept繹r羹ne baland覺覺nda ve aktivitesini engellediinde neler olduunu titizlikle haritaland覺r覺yor. Monteggia’ya g繹re, bu resept繹rler n繹ronlar aras覺ndaki sinyallemeyi dramatik bir ekilde etkileyecek ekilde konumland覺r覺lm覺 癟羹nk羹 iletiimin ger癟ekletii sinapsta bulunuyorlar. “襤te bu y羹zden bu antidepresan etkileri tetikliyorsunuz, h覺zl覺 n繹rotransmisyon deiikliklerini etkilemek i癟in doru yerdesiniz.”
Laboratuvar覺, ketamin bu resept繹rlerdeki aktiviteyi azaltt覺覺nda, sinapsta AMPA ad覺 verilen farkl覺 bir glutamat resept繹r羹 arac覺l覺覺yla yeni, al覺覺lmad覺k tipte bir sinyalleme veya plastisite de dahil olmak 羹zere bir dizi olay meydana geldiini buldu; bu etkiye kuvvetlendirme denir. “Bu g羹癟lendirme, antidepresan etkidir.”
Ancak ketamin bir tedavi deildir. Aksine, bu bir pencere. Monteggia antidepresan etkiyi “D羹zeltmiyoruz, ortaya 癟覺kar覺yoruz” diyor. Ne yaz覺k ki ketaminin beyindeki antidepresan etkileri ge癟icidir. Yeni balant覺lar k覺sa 繹m羹rl羹d羹r ve semptomlar yakla覺k 10-14 g羹n i癟inde geri d繹ner.
Depresyonun 癟ok y繹nl羹 olduunu ve birden fazla gen, 癟evresel fakt繹r ve ters giden beyin devrelerini i癟erdiini vurgulayan Monteggia, “襤sterseniz, h覺zl覺 bir antidepresan etkinin ne olduunu anlamak i癟in bir 癟eit rosetta ta覺 gibi ketamin kullan覺yoruz” diyor. “Ketaminin gelip t羹m bu farkl覺 devreleri d羹zeltebileceine inanmak zor, ancak bunu bir ekilde maskeleyebilir 癟羹nk羹 bu potansiyeli hen羹z tetiklediniz.”
Bu yeni sinaptik balant覺lar覺n nas覺l s羹rd羹r羹leceini bulmak zor.
襤pu癟lar覺, depresyon arat覺rmalar覺n覺n dier alanlar覺ndan gelebilir. Abdallah, “Depresyondaki anormal derecede y羹ksek iltihaplanman覺n ilk etapta beyin balant覺s覺 kayb覺na ve ard覺ndan ketamin kaynakl覺 balant覺lar覺n kald覺r覺lmas覺na neden olduu d羹羹n羹l羹yor” diyor. Kendisi ve meslektalar覺 yak覺n zamanda bir anti-enflamatuar ila癟 olan rapamisinin insanlara intraven繹z ketamin 繹ncesi verilmesinin antidepresan etkilerini uzatt覺覺n覺 bulan bir 癟al覺ma yay覺nlad覺 ; iki haftada tedavi 繹ncesi grupta remisyon oranlar覺 daha y羹ksekti.
Rapamisin, iltihab覺 azaltarak yeni balant覺lar覺 korumu olabilir, ancak bulgular覺 potansiyel olarak a癟覺klayabilecek baka eyler de yapar. rnein, Abdallah, “h羹crelerin dokulardaki toksik maddeleri ve 繹l羹 繹eleri uzaklat覺rd覺覺 s羹re癟” olan otofajiyi art覺rabilir. Baka bir deyile, herhangi bir 癟繹p羹n n繹ronlar覺n覺 temizlemeye yard覺mc覺 olur ve bu da yeni sinapslar覺n korunmas覺na yard覺mc覺 olabilir.
Bu stratejinin veya dier 癟abalar覺n ketaminin etkilerini koruyup koruyamayaca覺n覺 s繹ylemek i癟in hen羹z 癟ok erken. McClure, iltihaplanma ve mikrobiyom arat覺rmalar覺n覺n depresyon ve tedavi hakk覺nda fikir verebileceini d羹羹n羹yor. UNC’de, ketaminin dier olas覺 癟al覺ma yollar覺n覺 kefetmek i癟in belirli protein seviyeleri gibi bir hastan覺n 繹l癟羹lebilir 繹zellikleri olan biyolojik belirte癟ler veya biyobelirte癟lerle ilgilendiklerini s繹yl羹yor. G羹venilir biyobelirte癟ler 癟覺kar覺labilirse, ketamin gibi belirli tedavilere kimin yan覺t verme olas覺l覺覺 daha y羹ksek olduu konusunda fikir verebilirler. “Bence psikiyatristler, kimin hangi tedaviye yan覺t vereceini tahmin etmek i癟in kullanabileceimiz klinik 繹zellikler veya biyobelirte癟ler gibi 繹ng繹r羹c羹lere sahip olmak ister.”
ou ketamin 癟al覺mas覺, bir inf羹zyondan sonra ne olduunu inceler, ancak klinik protokoller, en az bir ay boyunca iki haftada bir inf羹zyonlar ve ard覺ndan daha aral覺kl覺 idame ketamin tedavileri gerektirir. Balatma serisinden sonra, bu g羹癟lendirici tedaviler aras覺ndaki s羹re b羹y羹k 繹l癟羹de hastan覺n tepkisine g繹re belirlenecektir. McClure, birka癟 癟al覺man覺n devam eden remisyon i癟in devam eden ketamin tedavisinin gerekli olduunu bulduunu s繹yl羹yor. “Tekrarlayan maj繹r depresif bozukluu olan hastalarda n羹ks羹 繹nlemek i癟in idame antidepresan tedavisinin gerekli olduunu bildiimiz i癟in bu a覺rt覺c覺 deil” diyor.
Ancak n繹robiyoloji bulmacan覺n yaln覺zca bir par癟as覺d覺r. Depresyonu olan kiiler, ketamin tedavisinin yan覺nda veya sonras覺nda psikoterapiden fayda g繹rebilir. Deneyimli bir salay覺c覺yla yap覺lan terapi, insanlar覺n deneyimi anlamalar覺na ve yeni kazand覺klar覺 i癟g繹r羹leri yaamlar覺na uygulamalar覺na yard覺mc覺 olabilir; ayr覺ca psychedelic tedavileri takiben tavsiye edilir. MacMillan, “K覺sa bir s羹re sonra terapi g繹rmek, perspektifte deiikliklere yol a癟mak i癟in [n繹roplastisitenin artt覺覺] bu pencereden yararlanabilir” diyor. Depresyon belirtilerinin azalmas覺 bir癟oklar覺 i癟in umut olsa da McClure, iyi t羹rden bile olsa deimenin stresli olabilecei konusunda uyar覺yor.
S覺radaki ne?
Dier ila癟lar gibi, ketamin de baz覺 insanlar i癟in harikalar yaratacak ve dierleri i癟in hi癟bir ey yapmayacakt覺r (yakla覺k% 30 cevap vermeyecektir). Ve baz覺 insanlar ikisinin aras覺nda bir yere d羹ecek.
Ancak ketamin hatt覺n sonu deil. Monteggia gibi bilim adamlar覺, psychedelics, transkranial manyetik stim羹lasyon terapisi ve elektrokonv羹lsif terapi dahil olmak 羹zere bir癟ok tedavinin molek羹ler yolunu ve sinaptik etkilerini haritalamakla meguller. Hem MacMillan hem de McClure, bu tedavilerin 癟ou i癟in de etkili olduunu s繹yl羹yor, ancak doru salay覺c覺y覺 bulman覺z 癟ok 繹nemli.
Monteggia i癟in sinaptik g羹癟lendirme kritik unsurdur. Bilim adamlar覺 onu uyand覺rmak i癟in ne kadar 癟ok ila癟 veya tedavi bulursa, tedaviler i癟in o kadar fazla potansiyel se癟enek bulunur. Ketamin insanlar i癟in ie yaramad覺覺nda Monteggia, Belki de bu yolda bir t羹r sinaptik anormallik ya覺yorlar. Belki de bu potansiyeli tetikleyen baka bir ila癟 t羹r羹ne ayr覺 bir yoldan yan覺t verebilirler. Cevap vermemelerinin 癟ok farkl覺 nedenleri var ve bu y羹zden bu karma覺kl覺覺 takdir etmeliyiz. Bu bireyler i癟in ger癟ek bir fayda salayacak tedavi ilerlemeleri hakk覺nda d羹羹nebilirsek. “
Columbia niversitesi T覺p Merkezi’nde klinik psikoloji profes繹r羹 olan Andrew Solomon The Noonday Demon adl覺 kitab覺nda 繹yle yaz覺yor: “Depresyonda gri bir pe癟e takt覺覺n覺z覺 ve d羹nyay覺 u sisin i癟inden g繹rd羹羹n羹z羹 d羹羹nm羹yorsunuz. K繹t羹 bir ruh hali. Perdenin kald覺r覺ld覺覺n覺, mutluluk perdesinin ve imdi ger癟ekten g繹rd羹羹n羹z羹 d羹羹n羹yorsunuz. “
Depresyon sizi her eyi olduu gibi g繹rd羹羹n羹z羹 d羹羹nd羹r羹yorsa, ketamin size k覺sa bir s羹reliine de olsa olabilecek her eyi g繹sterir.
