21 Ocak 2021

Ketamine Depresyon ve Beyin Anlayışını Ortaya Çıkarıyor

Bazı uzmanlar ketamini, depresyonun biyolojik nedenlerini çözmek ve belki bir gün iyileştirmek için bir araç olarak görüyor.

Neredeyse tüm antidepresanlar, 1950’lerde ortaya çıkan monoamin depresyon hipotezi adı verilen hipotezle uyumlu çalışır. Hipotez, depresyonun beyindeki serotonin, dopamin ve noradrenalini içeren monoamin nörotransmiterler adı verilen düşük seviyeli kimyasal habercilerden kaynaklandığını öne sürüyor. Fikir basit: Beyindeki bu nörotransmiterlerin seviyelerini artırın ve depresyonu tersine çevirin.

Bunu yapmak için reçete edilen ilaçlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar), serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI’ler) ve eski trisiklik antidepresanlar (TCA’lar) ve monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI’ler) dahil olmak üzere birkaç kategoriye ayrılır. Hepsi bir veya daha fazla monoamin nörotransmiterini etkiler. Bu ilaçlar, monoaminlerin sinaptik yarıkta – nöronlar arasındaki boşlukta – daha uzun süre kalmasına neden olur ve depresyon tedavisindeki başarılarının, beynin adı verilen bir bölümünde yeni nöronların doğması gibi çeşitli etkilerle ilişkili olduğu düşünülmektedir. hipokampus (öğrenme, hafıza ve duygudan sorumlu bir alan) ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör gibi artan protein üretimi (BDNF), sinir bağlantıları kurduğu bilinen. Bu işlemler zaman alır ve tipik olarak antidepresanlarla ilişkili gecikmeyi açıklayabilir. Depresyon belirtilerini hafifletmek haftalar ila aylar sürebilir.

Sorun şu ki, bu ilaçlar sadece insanların yaklaşık yarısı için çalışıyor.

Neuron dergisinde yayınlanan bir 2019 incelemesi , bu nörotransmiterler ve son birkaç on yıldaki depresyondaki rollerine dar bir şekilde odaklanarak, bilim insanlarının depresyonun diğer nörobiyolojik nedenlerini ve dolayısıyla potansiyel yeni tedavileri belirleme fırsatlarını kaçırdıklarını savunuyor. Yazarlar, beyindeki monoamin nörotransmiterlerinin ötesinde değişikliklerin depresyonla ilgili olduğuna dair “uzun süredir ipuçları olduğunu” söylüyorlar. Örneğin, artan BDNF, monoamin yollarının dışındaki sinyallerden kaynaklanabilir. Aslında, antidepresanlar bu büyüme faktörünü artırabilirken, depresyonu hafifletmek için gereken büyük değişimin aksine (elektrokonvülsif terapi gibi diğer tedavilerle başarılabilir) muhtemelen daha ince bir değişikliktir.

Tipik antidepresanların çoğu insan için başarısız olması şaşırtıcı değil. Yaygın antidepresanların etkinliği üzerine en çok alıntı yapılan ve en büyük çalışmalardan biri olan STAR * D çalışması, birkaç farklı antidepresanla tedavi edilen insanların yarısından fazlasının hala kalıcı semptomlara sahip olduğunu gösterdi. Ve bunların büyük bir kısmı nüks etti; North Carolina Üniversitesi Tıp Fakültesi psikiyatri bölümünde doçent olan Robert McClure, bu antidepresan ilaçların düşündüğümüz kadar iyi sonuç vermediğini açık bir şekilde söylüyor.

Bu ilaçlar ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandığında, etkinlik gösteren verilere dayandıklarını söylüyor. Ancak bu çalışmalar tekrarlanıp daha bilimsel bir şekilde yapıldığında ve FDA’nın onayladığı tedaviyi denemek ve yaptırmak için gündemi olan bir ilaç şirketi bağlamında değil, bu tedavilerin bizim kadar etkili olmadığını keşfettik. olduklarını sandılar. “

Monoamin hipotezinin ötesinde

Monoamin nörotransmiterlerini hedef alan geleneksel ilaçların ötesinde depresyon tedavileri ketamin ve psikedelikleri içerir. Ketamin, halüsinasyon ve dissosiyatif etkilere neden olabilmesine rağmen, teknik olarak bir psychedelic değil, anesteziktir. Brooklyn Minds’ın CEO’su ve kurucularından biri olan psikiyatrist MD Carlene MacMillan’a göre beyni etkileme şekillerinde de örtüşme olabilir .

Ketamin gibi ilaçlar nöroplastisiteyi, nöronlar arasındaki bağlantıların yeniden oluşmasını ve güçlenmesini ve beynin kendini yeniden bağlama şeklini hızla tetikleyebilir. Ve beynin varsayılan mod ağını (DMN), iç gözlem ve zihin gezintisi ile ilişkili olduğu düşünülen alanları bastırıyorlar. MacMillan, bu bağlantı noktası susturulduğunda, “beynin daha bilinçli, duygusal ve ilkel kısımları deneyim sırasında merkez sahneyi alabilir” diyor. “Yeni bağlantıların ve perspektifte değişikliklerin meydana geldiğini bu alanda görüyoruz.”

İlginizi Çekebilir:   Ruhsal Travma Nedir ?

Psychedelics hakkında alternatif bir düşünme şekli, Michael Pollan’ın How to Change Your Mind adlı kitabında anlatılmıştır. Burada beyin, kızak yollarıyla kaplı karlı bir tepeye benzetiliyor. Bu benzetmede, kızaklar düşüncelerdir. Zamanla, bazı kızak yolları iyice yıpranır ve başka bir yoldan gitmeyi zorlaştırır. Bu derin oluklar, DMN’den geçen en çok gezilen sinir yollarını belirtir. Psychedelics, önceki olukları silerek taze bir kar tabakası gibi davranır. Bu, yeni yönlerde seyahat etmeye (veya düşüncelere) ve yeni yolların yaratılmasına izin verir.

Oyun değiştirici

Ketamin yeni bir ilaç değildir. 1960’larda geliştirilen, Vietnam savaşı sırasında anestezik olarak hızla yaygınlaştı. “Ameliyat sırasında ketamin uygulayabilirsiniz ve insanlar neler olup bittiğinden tamamen habersiz olurlar. Ve bu temelde serebral korteksi kapatarak yapılır ”diyor McClure.

Ancak bilim adamları, ilacın aynı zamanda etkili bir antidepresan olup olamayacağını birkaç on yıl sonra merak ettiler. Monoaminleri hedef alan ilaçların aksine ketamin, glutamat adı verilen farklı bir nörotransmiter türü aracılığıyla çalışır. Glutamatı tanıyan ve ondan etkilenen nöronlar üzerindeki spesifik proteinler, N-Metil-d-aspartat (NMDA) reseptörünü içerir. Bu NMDA reseptörünün aktivitesini körelten ketamin gibi ajanlar, kemirgenlerin stres tepkilerini iyileştiriyor gibiydi . Daha sonra Yale Üniversitesi’ndeki araştırmacılar, ketaminin insanlarda majör depresyon semptomlarını bastırdığını buldu . 2006 yılında ketamin keşfedildi aynısını tedaviye dirençli depresyonu olanlar için yapmak için, zaten (ve başarısız) altıdan fazla antidepresan denemiş olan kişiler. Ayrıca intihar düşüncesini susturmada da etkiliydi .

McClure, “Bu büyük bir oyun değiştiriciydi” diyor. “Uzun yıllardır depresyon için yeni farmakolojik ajan olmamıştı.”

Ketamine de daha hızlı çalıştı. McClure, “Serotonerjik bir ajan gibi oral antidepresan almış olan herkes, işe yaramasının altı hafta alacağını biliyor” diyor. “Oysa ketamin kullanırsanız insanlar 24-48 saat içinde iyileşme yaşayabilir.”

Ancak ketamin yeni olmadığı ve dolayısıyla patentlenebilir ve paraya dönüştürülebilir olduğu için, ilaç şirketleri ketaminin NMDA reseptörünü bloke etmesini taklit eden başka ilaçlar geliştirmek için çabaladılar. 2019’da burun spreyi esketamin veya Spravato , FDA tarafından onaylandı.

MacMillan, “Yanıt oranları değişiklik gösterir, ancak genellikle ketamin [intravenöz] infüzyonları alan kişiler için% 50 ila 80 arasındadır,” Geleneksel antidepresanlarla karşılaştırıldığında, Spravato daha iyi çalışır . “Bir aylık burun içi tedavilerden sonra esketamin için genel bir yanıt oranı aralığı% 53-69’dur.”

McClure, büyük bir kafa kafaya karşılaştırma denemeleri olmadığına dikkat çekiyor, bu yüzden birinin daha iyi çalışıp çalışmadığını söylemek zor. İntravenöz ketamin hala “deneysel” kabul edildiğinden, nazal spreyin sigorta şirketleri tarafından karşılanması daha olası olmasına rağmen, intravenöz dozlamanın hastaya göre uyarlanması daha kolaydır.

Tedavi değil, alet

Bazı uzmanlar ketamini, depresyonun biyolojik nedenlerini çözmek ve belki bir gün iyileştirmek için bir araç olarak görüyorlar. Psikiyatri Doçenti ve Askerî Travma Sonrası Stres Sendromu Nöropsikiyatrisi Başkanı Dr. ve Baylor Tıp Fakültesi’nde davranış bilimleri.

İlginizi Çekebilir:   Kadınlar ve erkekler karşı cinsi neye göre seçer

Ketaminin beyne yaptığı tam olarak araştırılmaktadır. Ancak çoğu bilim insanı, beyindeki en bol nörotransmiter olan glutamat ve depresyonla ilgili bölgelerdeki nöronlar arasındaki bağlantıların güçlendirilmesi ile ilgili olduğu konusunda hemfikir. MacMillan ketamini bir bahçeyi gübrelemek olarak düşünmeyi sever. “Ketamin, beynin depresyonda yetersiz aktif olan ön kısmındaki nörotransmiter glutamatın aktivitesini çok hızlı bir şekilde arttırır. Bu, o bölgedeki nöronlar arasında yeni bağlantıların oluşmasına ve eskilerinin yeniden büyümesine neden olur. “

Depresyonun neden olduğu sinaptik kayıp, ketaminin en azından geçici olarak geri yükleyebileceği bazı beyin ağlarını bozabilir.

Vanderbilt Üniversitesi’nde farmakoloji profesörü ve Vanderbilt Beyin Enstitüsü direktörü Lisa Monteggia ve laboratuvarı ketamin NMDA reseptörüne bağlandığında ve aktivitesini engellediğinde neler olduğunu titizlikle haritalandırıyor. Monteggia’ya göre, bu reseptörler nöronlar arasındaki sinyallemeyi dramatik bir şekilde etkileyecek şekilde konumlandırılmış çünkü iletişimin gerçekleştiği sinapsta bulunuyorlar. “İşte bu yüzden bu antidepresan etkileri tetikliyorsunuz, hızlı nörotransmisyon değişikliklerini etkilemek için doğru yerdesiniz.”

Laboratuvarı, ketamin bu reseptörlerdeki aktiviteyi azalttığında, sinapsta AMPA adı verilen farklı bir glutamat reseptörü aracılığıyla yeni, alışılmadık tipte bir sinyalleşme veya plastisite de dahil olmak üzere bir dizi olay meydana geldiğini buldu; bu etkiye kuvvetlendirme denir. “Bu güçlendirme, antidepresan etkidir.”

Ancak ketamin bir tedavi değildir. Aksine, bu bir pencere. Monteggia antidepresan etkiyi “Düzeltmiyoruz, ortaya çıkarıyoruz” diyor. Ne yazık ki ketaminin beyindeki antidepresan etkileri geçicidir. Yeni bağlantılar kısa ömürlüdür ve semptomlar yaklaşık 10-14 gün içinde geri döner.

Depresyonun çok yönlü olduğunu ve birden fazla gen, çevresel faktör ve ters giden beyin devrelerini içerdiğini vurgulayan Monteggia, “İsterseniz, hızlı bir antidepresan etkinin ne olduğunu anlamak için bir çeşit rosetta taşı gibi ketamin kullanıyoruz” diyor. “Ketaminin gelip tüm bu farklı devreleri düzeltebileceğine inanmak zor, ancak bunu bir şekilde maskeleyebilir çünkü bu potansiyeli henüz tetiklediniz.”

Bu yeni sinaptik bağlantıların nasıl sürdürüleceğini bulmak zor.

İpuçları, depresyon araştırmalarının diğer alanlarından gelebilir. Abdallah, “Depresyondaki anormal derecede yüksek iltihaplanmanın ilk etapta beyin bağlantısı kaybına ve ardından ketamin kaynaklı bağlantıların kaldırılmasına neden olduğu düşünülüyor” diyor. Kendisi ve meslektaşları yakın zamanda bir anti-enflamatuar ilaç olan rapamisinin insanlara intravenöz ketamin öncesi verilmesinin antidepresan etkilerini uzattığını bulan bir çalışma yayınladı ; iki haftada tedavi öncesi grupta remisyon oranları daha yüksekti.

Rapamisin, iltihabı azaltarak yeni bağlantıları korumuş olabilir, ancak bulguları potansiyel olarak açıklayabilecek başka şeyler de yapar. Örneğin, Abdallah, “hücrelerin dokulardaki toksik maddeleri ve ölü öğeleri uzaklaştırdığı süreç” olan otofajiyi artırabilir. Başka bir deyişle, herhangi bir çöpün nöronlarını temizlemeye yardımcı olur ve bu da yeni sinapsların korunmasına yardımcı olabilir.

Bu stratejinin veya diğer çabaların ketaminin etkilerini koruyup koruyamayacağını söylemek için henüz çok erken. McClure, iltihaplanma ve mikrobiyom araştırmalarının depresyon ve tedavi hakkında fikir verebileceğini düşünüyor. UNC’de, ketaminin diğer olası çalışma yollarını keşfetmek için belirli protein seviyeleri gibi bir hastanın ölçülebilir özellikleri olan biyolojik belirteçler veya biyobelirteçlerle ilgilendiklerini söylüyor. Güvenilir biyobelirteçler çıkarılabilirse, ketamin gibi belirli tedavilere kimin yanıt verme olasılığı daha yüksek olduğu konusunda fikir verebilirler. “Bence psikiyatristler, kimin hangi tedaviye yanıt vereceğini tahmin etmek için kullanabileceğimiz klinik özellikler veya biyobelirteçler gibi öngörücülere sahip olmak ister.”

İlginizi Çekebilir:   Stres seksi etkiler mi?

Çoğu ketamin çalışması, bir infüzyondan sonra ne olduğunu inceler, ancak klinik protokoller, en az bir ay boyunca iki haftada bir infüzyonlar ve ardından daha aralıklı idame ketamin tedavileri gerektirir. Başlatma serisinden sonra, bu güçlendirici tedaviler arasındaki süre büyük ölçüde hastanın tepkisine göre belirlenecektir. McClure, birkaç çalışmanın devam eden remisyon için devam eden ketamin tedavisinin gerekli olduğunu bulduğunu söylüyor. “Tekrarlayan majör depresif bozukluğu olan hastalarda nüksü önlemek için idame antidepresan tedavisinin gerekli olduğunu bildiğimiz için bu şaşırtıcı değil” diyor.

Ancak nörobiyoloji bulmacanın yalnızca bir parçasıdır. Depresyonu olan kişiler, ketamin tedavisinin yanında veya sonrasında psikoterapiden fayda görebilir. Deneyimli bir sağlayıcıyla yapılan terapi, insanların deneyimi anlamalarına ve yeni kazandıkları içgörüleri yaşamlarına uygulamalarına yardımcı olabilir; ayrıca psychedelic tedavileri takiben tavsiye edilir. MacMillan, “Kısa bir süre sonra terapi görmek, perspektifte değişikliklere yol açmak için [nöroplastisitenin arttığı] bu pencereden yararlanabilir” diyor. Depresyon belirtilerinin azalması birçokları için umut olsa da McClure, iyi türden bile olsa değişmenin stresli olabileceği konusunda uyarıyor.

Sıradaki ne?

Diğer ilaçlar gibi, ketamin de bazı insanlar için harikalar yaratacak ve diğerleri için hiçbir şey yapmayacaktır (yaklaşık% 30 cevap vermeyecektir). Ve bazı insanlar ikisinin arasında bir yere düşecek. 

Ancak ketamin hattın sonu değil. Monteggia gibi bilim adamları, psychedelics, transkranial manyetik stimülasyon terapisi ve elektrokonvülsif terapi dahil olmak üzere birçok tedavinin moleküler yolunu ve sinaptik etkilerini haritalamakla meşguller. Hem MacMillan hem de McClure, bu tedavilerin çoğu için de etkili olduğunu söylüyor, ancak doğru sağlayıcıyı bulmanız çok önemli.

Monteggia için sinaptik güçlendirme kritik unsurdur. Bilim adamları onu uyandırmak için ne kadar çok ilaç veya tedavi bulursa, tedaviler için o kadar fazla potansiyel seçenek bulunur. Ketamin insanlar için işe yaramadığında Monteggia, “Belki de bu yolda bir tür sinaptik anormallik yaşıyorlar. Belki de bu potansiyeli tetikleyen başka bir ilaç türüne ayrı bir yoldan yanıt verebilirler. Cevap vermemelerinin çok farklı nedenleri var ve bu yüzden bu karmaşıklığı takdir etmeliyiz. Bu bireyler için gerçek bir fayda sağlayacak tedavi ilerlemeleri hakkında düşünebilirsek. “

Columbia Üniversitesi Tıp Merkezi’nde klinik psikoloji profesörü olan Andrew Solomon The Noonday Demon adlı kitabında şöyle yazıyor: “Depresyonda gri bir peçe taktığınızı ve dünyayı şu sisin içinden gördüğünüzü düşünmüyorsunuz. Kötü bir ruh hali. Perdenin kaldırıldığını, mutluluk perdesinin ve şimdi gerçekten gördüğünüzü düşünüyorsunuz. “

Depresyon sizi her şeyi olduğu gibi gördüğünüzü düşündürüyorsa, ketamin size kısa bir süreliğine de olsa olabilecek her şeyi gösterir.

Bir cevap yazın